塞尔帕替尼,Selpercatinib,Retevmo,LOXO-292
塞尔帕替尼(Selpercatinib)

全部名称:塞尔帕替尼,Selpercatinib,Retevmo,LOXO-292
适应症: 1.转移性RET融合阳性非小细胞肺癌 2.Ret突变甲状腺髓样癌 3.RET阳性甲状腺癌

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塞尔帕替尼(Selpercatinib)说明书
通用名:塞尔帕替尼
商品名:Retevmo
全部名称:塞尔帕替尼,Selpercatinib,Retevmo,LOXO-292


适应症:
1.转移性RET融合阳性非小细胞肺癌
2.Ret突变甲状腺髓样癌
3.RET阳性甲状腺癌


用法用量:
根据是否存在RET基因融合(NSCLC或甲状腺)或特异性RET基因突变(MTC),选择患者使用RETEVMO治疗。
成人和12岁以上儿童患者的使用剂量跟据体重
小于50kg:120mg口服,每日两次
50kg以上(包括50kg):口服160 mg,每日两次
严重肝损害患者应相应减少RETEVMO剂量。


不良反应:
最常见的不良反应,包括实验室异常,(≥25%)天冬氨酸转氨酶(AST)升高,丙氨酸转氨酶(ALT)升高,葡萄糖升高,白细胞减少,              白蛋白降低,钙减少,口干,腹泻,肌酐升高,碱性磷酸酶升高,高血压,疲劳,水肿,血小板减少,总胆固醇升高,皮疹,钠减少,便秘。


禁忌:
无。


注意事项:
肝毒性:在开始使用RETEVMO前监测ALT和AST,前3个月每2周监测一次,此后每月监测一次。根据严重程度,停用、减少剂量或永久停用RETEVMO。
高血压:高血压失控患者不要使用RETEVMO。在开始RETEVMO之前优化血压。1周后监测血压,此后至少每月监测一次,并根据临床指示。根据严重程度,停用、减少剂量或永久停用RETEVMO。
QT间期延长:监测有明显QTc延长风险的患者。在基线和周期性治疗期间,评估QT间期、电解质和TSH。当RETEVMO同时使用强效和中度CYP3A抑制剂或已知延长QTc间期的药物时,应更频繁地监测QT间期。根据严重程度,扣留并减少剂量或永久停止使用RETEVMO。
出血事件:对严重或危及生命的出血患者,永久停止使用RETEVMO。
超敏反应:停止使用RETEVMO并使用皮质类固醇。解决后,继续减少剂量,每周增加1个剂量水平,直到达到过敏发病前的剂量。继续使用类固醇直到患者达到目标剂量,然后逐渐减少。
伤口愈合受损的风险:择期手术前至少7天不要使用RETEVMO。在大手术后至少2周内,在伤口愈合之前,不要给药。在伤口愈合并发症缓解后继续使用RETEVMO的安全性尚未确定。
胚胎-胎儿毒性:可引发致命伤害。对女性胎儿有潜在生育风险,建议采取有效的避孕措施。


贮藏:
在20°C至25°C(68°F至77°F)下储存;允许有15°C至30°C(59°F至86°F)的温差


作用机制:
Selperctinib是一种激酶抑制剂。Selperctinib抑制野生型RET和多种突变RET亚型,抑制VEGFR1和VEGFR3,IC50值在0.92 nM至67.8nM之间。在其他酶分析中,Selperctinib在临床上仍能达到的较高浓度时也抑制FGFR1、2和3。在细胞分析中,Selperctinib在低于FGFR1和2的大约60倍浓度下抑制RET,且比VEGFR3低约8倍。
RET中的某些点突变或染色体重排涉及RET不同的框架融合,可导致组成性激活的嵌合RET融合蛋白,这些蛋白通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而发挥致癌作用。在体外和体内肿瘤模型中,selpercatinib在含有由基因融合和突变引起的RET蛋白的组成性激活的细胞中表现出抗肿瘤活性,包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M和RET M918T。此外,selpercatinib在植入患者来源的RET融合阳性肿瘤的小鼠体内显示出抗肿瘤活性。


安全与疗效:
1.RET融合阳性转移性非小细胞肺癌
在一项多中心、开放性、多组临床试验(LIBRETTO-001,nct0357128)中,评估了RETEVMO对晚期RET融合阳性NSCLC患者的疗效。本研究将接受铂类化疗的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者和未接受全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者分为两组。本地实验室前瞻性地使用下一代测序(NGS)、聚合酶链反应(PCR)或荧光原位杂交(FISH)确定RETgene改变。成年患者每天两次口服160毫克RETEVMO,直到出现不可接受的毒性或疾病进展。根据RECIST v1.1,由盲法独立评审委员会(BIRC)确定的主要疗效结果指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。


转移性RET融合阳性NSCLC的铂类化疗
将105例之前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者纳入LIBRETTO-001队列,评估其疗效。
中位年龄为61岁(范围:23至81岁);59%为女性;52%为白人,38%为亚裔,4.8%为黑人,3.8%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1(98%)或2(2%),98%的患者有转移性疾病。患者接受过3种全身治疗(范围1-15);55%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%使用NGS的患者(81.9%的肿瘤样本;7.6%的血液或血浆样本)检测到RET融合,8.6%使用FISH,1.9%使用PCR。
58例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者,无论是依次还是同时接受铂类化疗,ORR的探索性亚组分析为66%(95% CI:52%,78%),中位DOR为12.5个月(95% CI:8.3,NE)。
在105例RET融合阳性的NSCLC患者中,盲法独立评审委员会评估,11例在基线检查时有明显的CNS转移瘤。在进入研究前2个月内,没有患者接受脑部放射治疗。11例患者中有10例出现颅内病变反应,所有患者的DOR≥6个月。


初治RET融合阳性NSCLC
对39例接受初治RET融合阳性NSCLC患者进行疗效评估,这些患者被纳入LIBRETTO-001组。
中位年龄为61岁(23-86岁);56%为女性;72%为白人,18%为亚裔,8%为黑人。所有患者的ECOG表现为0-1(100%),所有患者(100%)都有转移性疾病。92%的患者使用NGS(69%的肿瘤样本;23%的血液样本)和8%的患者使用FISH检测到RET融合。


2.RET突变型甲状腺髓样癌
在一项多中心、开放性、多组临床试验(LIBRETTO-001,nct0357128)中,对RETEVMO的疗效进行评估。这项研究将先前接受卡博替尼(cabozantinib)或凡德他尼(vandetanib)(或两者)治疗的晚期或转移性RET突变型MTC患者和对卡博替尼和凡德他尼不敏感的晚期或转移性RET突变型MTC患者分为两组。
先前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变型MTC
对55例RET突变型晚期MTC患者的疗效进行了评估,这些患者曾接受卡博替尼或凡德他尼治疗,纳入LIBRETTO-001组。
中位年龄为57岁(范围:17至84岁);66%为男性;89%为白人,7%为西班牙裔/拉丁裔,1.8%为黑人。ECOG表现为0-1(95%)或2(5%),98%的患者有转移性疾病。患者接受过2次全身治疗(范围1-8)。82%使用NGS的患者(78%的肿瘤样本;4%的血液或血浆)检测到RET突变状态,16%使用PCR检测,2%使用未知检测。


对卡博替尼和凡德他尼治疗无效的RET突变体MTC
对88例RET突变型MTC患者的疗效进行了评估,这些患者接受卡博替尼和凡德他尼治疗,入选LIBRETTO-001组。
中位年龄为58岁(范围:15至82岁),其中2名患者(2.3%)年龄在12至16岁之间;66%为男性;86%为白人,4.5%为亚裔,2.3%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现状态为0-1(97%)或2(3.4%)。所有患者(100%)有转移性疾病,18%的患者接受过1或2次全身治疗(包括8%激酶抑制剂、4.5%化疗、2.3%抗PD1/PD-L1治疗和1.1%放射性碘)。78.4%的患者使用NGS(76.1%的肿瘤样本;2.3%的血液样本),18.2%的患者使用PCR检测,3.4%使用未知检测均检测到RET突变状态。


3.RET融合阳性甲状腺癌
在一项多中心、开放性、多组临床试验(LIBRETTO-001,nct0357128)中,评估了RETEVMO对晚期RET融合阳性甲状腺癌患者的疗效。27例放射性碘(RAI)难治性(如果RAI是一个合适的治疗方案)对系统疗法无效的RET融合阳性甲状腺癌患者和RAI难治性并接受索拉非尼、乐伐替尼或两者同时治疗RET融合阳性甲状腺癌患者的分两组进行疗效评估。
中位年龄为54岁(20至88岁);52%为男性;74%为白人,11%为西班牙裔/拉丁裔,7.4%为亚裔,3.7%为黑人。ECOG表现状态为0-1(89%)或2(11%)。所有患者(100%)均有原发性肿瘤组织学转移疾病,其中包括乳头状甲状腺癌(78%)、低分化甲状腺癌(11%)、间变性甲状腺癌(7%)和Hurthle细胞癌(4%)。患者曾接受过3种治疗(范围1-7)。使用NGS肿瘤样本的患者中有93%检测到RET融合阳性状态,而使用血液样本的患者中有7%检测到RET融合阳性。

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